1944년 제기동 본당 고 신부(프랑스인)의 초청으로 샬트르 성바오로수녀회 소속의 수녀 두 명이 제기동에 파견되었다. 기본적인 생필품조차 없이 살던 수녀들은 집 한 채를 기증받아 자그마한 시약소를 운영하면서 아픈 이들을 찾아다니며 돌보았다. 1946년, 20평쯤 되는 작은 건물에 현재 성바오로병원의 전신인 성모의원이 개설되었다. 어려운 여건 속에서도 성모의원은 작은 병원의 역할을 해내며 환자들을 치료했다. 그러나 6.25 사변이 일어나자 모두 피난을 떠나고 당시 의사였던 이혜춘씨가 납치되는 시련을 겪기도 했다. 전쟁이 끝나고 수녀들은 폐허 속에서 다시 왕진가방을 들고 환자들을 찾아다니며 아픈 이에게는 치료를, 하느님의 말씀을 듣고자 하는 이에게는 복음을 전했다. 소문을 듣고 찾아온 환자들이 점차 증가하고 입원해 치료를 받아야 하는 환자도 늘어나게 되자 1957년 12월 8일, 청량리에 단층 블록집을 짓고 본격적으로 환자를 치료하게 된 것이 현재 성바오로병원의 태동이었다.

1961년 5월 15일 성직자들의 땀방울과 지역주민들의 염원이 모여 가톨릭의대 부속병원이 탄생했다. 가톨릭 의대 부속병원으로서의 새로운 출발은 현대의학과 의료기술 및 의료장비의 급속한 발전에 보조를 맞추기 위해 도약의 발판을 마련하려는 첫 출발이었다. 성바오로병원은 동대문구 일대는 물론 청량리역을 중심으로 경기, 강원, 충북 등 전국에서 모여드는 환자들의 등불 역할을 하며 이듬해 이비인후과를 증설했다. 그러나 당시 1천 평 단일 건물로는 해가 지날수록 전국 각지에서 찾아오는 환자를 수용하기 어려워 병동 증축계획을 확정했다. 마침내 1965년 8월 10일 연건평 1천 2백평, 지하 1층 지상 6층 규모의 신병동을 증축하여 서울 동부 지역의 현대식 종합병원으로서의 면모를 갖추고 성장에 박차를 가하기 시작했다.

1969년 4월 1일 인턴 · 레지던트 수련병원으로 인가되면서 학생 뿐 아니라 졸업 후 의사들의 교육도 담당하는 수련 병원으로서의 요건을 갖춰야 했으므로 의료 인력과 교원의 확보는 물론 지원 부서의 확충, 시설 보완 등에 활발한 투자가 이뤄졌다. 또한 늘어나는 의료수요와 장비의 교체 등으로 병원공간이 협소해지고 노후해지던 중 청량리역 지하철 공사로 인하여 본관 일부에 균열이 생기자 구 본관을 철거하고 새로운 현대식 건물을 신축하기로 결정했다. 1975년 3월 3일, 지하 2층 지상 10층의 신관을 신축해 당시 지역을 상징하는 새 병동을 준공하기에 이르렀으며 병상규모도 2백 50병상으로 확장했다.
이처럼 종합병원과 가톨릭대학교의 부속병원으로서 모든 면모를 갖추게 된 성바오로병원은 국내 최초의 심장전문센터인 순환기센터를 개설하여 1982년 9월 첫 개심수술 성공, 1980년 11월 국내 최초 관상동맥 조영술 시행, 2000년 12월 심장 수술 1천례 돌파 등 지난 30여년 동안 국내 심장질환 치료의 발전을 이끌어 왔으며 2007년 10월에는 국내 최고 수준의 의료진으로 구성된 관절센터를 개설했다. 또한 노인정신건강 클리닉, 인공심장박동기 클리닉, 복강경 수술 클리닉, 하지정맥류 클리닉, 관절경 클리닉, 척추 클리닉 등 총 60여개의 전문센터와 클리닉을 운영함으로써 전문화된 의료서비스를 제공하며 건강한 지역사회 만들기에 앞장서고 있다.